Dua varian risiko genetik yang dibawa oleh hampir 40 persen orang kulit hitam dapat memperburuk keparahan sepsis dan COVID-19, demikian temuan tim peneliti dari Perelman School of Medicine University of Pennsylvania. Temuan, diterbitkan di Kekebalan, mengidentifikasi dua jalur potensial untuk mengurangi kesenjangan kesehatan yang didorong oleh mutasi gen ini.
“Temuan kami menunjukkan bahwa APOL1 varian risiko dapat menjelaskan perbedaan rasial penting yang diamati pada insiden dan keparahan sepsis di antara orang kulit hitam. Selanjutnya, pekerjaan kami menyiratkan bahwa identifikasi subjek dengan risiko tinggi APOL1 genotipe mungkin penting untuk prediksi risiko penyakit dan intervensi dini,” kata penulis utama studi tersebut, Katalin Susztak, MD, PhD, seorang profesor Ginjal-Elektrolit dan Hipertensi di Penn.
Kredit gambar: Piqsels, lisensi domain publik gratis
Setiap tahun, setidaknya 1,7 juta orang dewasa di Amerika Serikat mengalami infeksi sepsis, yang mengakibatkan hampir 270.000 kematian. Di AS, pasien keturunan Afrika memiliki 67 persen lebih tinggi tingkat rawat inap sepsis berat dan 20 persen peningkatan kemungkinan kematian dari kondisi dibandingkan dengan individu kulit putih, bahkan setelah disesuaikan untuk co-variate. Demikian pula, COVID-19 secara tidak proporsional mempengaruhi orang Afrika-Amerika, dengan tingkat infeksi yang lebih tinggi dan penyakit yang lebih parah.
Dua varian gen APOL1 G1 dan G2 — ditemukan hampir secara eksklusif pada orang-orang keturunan Afrika Barat. Membawa satu alel risiko memberikan resistensi terhadap penyakit tidur Afrika, sementara memiliki dua alel risiko secara signifikan meningkatkan risiko mengembangkan penyakit ginjal kronis, serta penyakit glomerulus yang diinduksi HIV dan COVID, yang baru-baru ini dipelajari oleh lab Susztak.
Untuk menentukan apakah APOL1 varian risiko dapat berkontribusi pada perbedaan dalam keparahan sepsis antara pasien kulit hitam dan kulit putih, peneliti Penn Medicine menganalisis data dari Program Jutaan Veteran – biobank nasional yang mencakup data genom pada lebih dari 840.000 veteran.
Para peneliti menilai hubungan antara APOL1 varian risiko dengan kejadian sepsis pada 57.000 peserta kulit hitam, menemukan bahwa ada korelasi yang signifikan secara statistik antara varian gen dan kejadian sepsis pada populasi ini.
Mirip dengan sepsis, COVID-19 dikaitkan dengan peradangan parah, gagal ginjal, dan perubahan vaskular yang parah. Tim peneliti memperoleh sampel plasma dari 74 pasien COVID-19 yang dirawat di Rumah Sakit University of Pennsylvania dan menemukan bahwa ada lagi hubungan antara pasien dengan virus corona. APOL1 varian dan tingkat keparahan COVID-19 yang lebih tinggi.
Untuk menguji kekuatan korelasi ini, tim peneliti membuat model tikus baru yang membawa alel risiko G2 dan membandingkannya dengan kontrol yang tidak membawa varian tersebut. Studi menunjukkan bahwa tikus yang mengekspresikan alel risiko mengalami peradangan pembuluh darah, kebocoran, dan sepsis yang lebih parah. Sekuensing sel tunggal dan eksperimen in vivo menunjukkan ekspresi alel varian risiko juga menyebabkan kerusakan mitokondria, yang mengarah pada pelepasan DNA mitokondria di sitosolik.
Akhirnya, tim peneliti menguji apakah hasil ini dapat dicegah, menemukan bahwa menghambat dua jalur (inflammasome dan STING) pada tikus yang diubah secara genetik melindungi terhadap cacat yang disebabkan oleh varian risiko. Ada beberapa obat baru yang menjanjikan yang sedang dikembangkan untuk menargetkan APOL1, dan hasil tim Penn menunjukkan bahwa studi genetik dapat memberikan informasi penting untuk terapi presisi dalam mengobati sepsis berat dan COVID-19.
Sumber: universitas Pennsylvania
