Senyawa antivirus memblokir SARS-CoV-2 agar tidak memasuki sel


Para ilmuwan di Fakultas Kedokteran Universitas Washington di St. Louis telah mengembangkan senyawa kimia yang mengganggu fitur utama dari banyak virus yang memungkinkan virus menyerang sel manusia. Senyawa, yang disebut MM3122, dipelajari dalam sel dan tikus dan menjanjikan sebagai cara baru untuk mencegah infeksi atau mengurangi keparahan COVID-19 jika diberikan di awal perjalanan infeksi, menurut para peneliti.

Dalam putaran yang menarik, senyawa tersebut menargetkan protein manusia utama yang disebut transmembran serine protease 2 (TMPRSS2) yang dimanfaatkan virus corona untuk masuk dan menginfeksi sel manusia.

Para ilmuwan di Fakultas Kedokteran Universitas Washington telah mengembangkan senyawa yang mencegah SARS-CoV-2 dan virus corona terkait memasuki sel. Para peneliti bekerja sama dengan National Institutes of Health (NIH) untuk menguji senyawa tersebut pada model hewan COVID-19. Digambarkan adalah senyawa, yang disebut MM3122, (kuning) memblokir situs aktif protein manusia TMPRSS2, yang dibajak virus untuk memasuki sel manusia. Kredit gambar: James Janetka/WU School of Medicine

Studi ini dipublikasikan secara online di Proceedings of the National Academy of Sciences.

“Vaksin hebat sekarang tersedia untuk SARS-CoV-2, tetapi kami masih membutuhkan obat antivirus yang efektif untuk membantu mengekang keparahan pandemi ini,” kata penulis senior. James W. Janetka, profesor biokimia dan biofisika molekuler. “Senyawa yang kami kembangkan mencegah virus memasuki sel. Kami sedang memeriksa jendela terapeutik di mana molekul dapat diberikan kepada tikus dan melindungi mereka dari penyakit. Tujuan utama kami adalah untuk memajukan molekul menjadi inhibitor yang dapat diminum dan yang dapat menjadi bagian efektif dari armamentarium inhibitor COVID-19 kami.”

Senyawa obat baru berpotensi memblokir TMPRSS2 dan protein terkait lainnya yang disebut matriptase, yang ditemukan di permukaan paru-paru dan sel-sel lain. Banyak virus – termasuk SARS-CoV-2, yang menyebabkan COVID-19, serta virus corona dan influenza lainnya – bergantung pada protein ini untuk menginfeksi sel dan menyebar ke seluruh paru-paru. Setelah virus menempel pada sel di epitel saluran napas, protein manusia TMPRSS2 memotong protein lonjakan virus, mengaktifkan protein lonjakan untuk memediasi fusi membran virus dan seluler, memulai proses infeksi. MM3122 menghalangi aktivitas enzimatik protein manusia TMPRSS2. Ketika enzim diblokir, itu mengganggu aktivasi protein lonjakan dan menekan fusi membran.

“Virus SARS-CoV-2 membajak mesin sel paru-paru kita sendiri untuk mengaktifkan protein lonjakannya, yang memungkinkannya mengikat dan menyerang sel paru-paru,” kata Janetka. “Dalam memblokir TMPRSS2, obat mencegah virus memasuki sel lain di dalam tubuh atau menyerang sel paru-paru, jika secara teori dapat diambil sebagai pencegahan. Kami sekarang menguji senyawa ini pada tikus dalam kombinasi dengan perawatan lain yang menargetkan bagian penting lain dari virus dalam upaya mengembangkan terapi antivirus spektrum luas yang efektif yang akan berguna dalam COVID-19 dan infeksi virus lainnya.”

Mempelajari sel yang tumbuh di laboratorium yang terinfeksi SARS-CoV-2, MM3122 melindungi sel dari kerusakan virus jauh lebih baik daripada remdesivir, pengobatan yang telah disetujui oleh Food and Drug Administration untuk pasien dengan COVID-19. Tes keamanan akut pada tikus menunjukkan bahwa dosis besar senyawa yang diberikan selama tujuh hari tidak menyebabkan masalah yang nyata. Para peneliti juga menunjukkan bahwa senyawa itu sama efektifnya dengan virus Corona Sindrom Pernafasan Akut Parah (SARS-CoV) asli dan virus corona Sindrom Pernafasan Timur Tengah (MERS-CoV).

“Mayoritas penghambat infeksi virus bekerja dengan menghalangi langkah-langkah replikasi begitu virus berada di dalam sel,” kata rekan penulis Sean Whelan, Profesor Terhormat Marvin A. Brennecke dan kepala Departemen Mikrobiologi Molekuler. “Dr. Janetka telah mengidentifikasi dan menyempurnakan molekul yang menghentikan virus memasuki sel sejak awal. Karena target MM3122 adalah protein inang, ini juga dapat menimbulkan penghalang yang lebih besar terhadap munculnya virus yang resisten terhadap inhibitor.”

Ditambahkan Janetka: “Senyawa ini bukan hanya untuk COVID-19. Ini berpotensi menghambat masuknya virus untuk coronavirus lain dan bahkan virus influenza. Semua virus ini bergantung pada protein manusia yang sama untuk menyerang sel paru-paru. Jadi, dengan memblokir protein manusia, kami mencegah virus apa pun yang mencoba membajak protein tersebut memasuki sel.”

Janetka dan rekan-rekannya sekarang bekerja sama dengan para peneliti di National Institutes of Health (NIH) untuk menguji efektivitas MM3122 dalam mengobati dan mencegah COVID-19 pada model hewan dari penyakit tersebut. Dalam penelitian pada hewan, obat tersebut diberikan sebagai suntikan, tetapi Janetka mengatakan mereka sedang bekerja untuk mengembangkan senyawa yang lebih baik yang dapat diminum. Dia juga tertarik untuk mengembangkan rute intranasal yang akan mengantarkan obat lebih langsung ke saluran hidung dan paru-paru.

Bekerja dengan Universitas Washington Kantor Manajemen Teknologi (OTM), Janetka ikut mendirikan perusahaan rintisan bioteknologi bernama ProteXase Therapeutics, yang telah melisensikan teknologi untuk membantu mengembangkan senyawa tersebut menjadi terapi obat baru untuk virus corona, termasuk SARS-CoV-2, SARS-CoV asli dan MERS-CoV .

Sumber: Universitas Washington di St. Louis