Sementara imunoreseptor sel dendritik (DCIR) diketahui memediasi peradangan dan metabolisme tulang, ligan yang mengikat DCIR dan mekanisme yang mendasari aktivitas DCIR masih kurang dipahami.
Para peneliti dari Jepang kini telah mengidentifikasi “asialo-biantennary N-glycan”—sebuah glikoprotein yang ada pada permukaan sel tulang dan sel dendritik, sebagai ligan fungsional DCIR. Temuan mereka dapat membantu dalam memahami peran DCIR dalam patogenesis penyakit autoimun dan kelainan tulang dan mengembangkan terapi bertarget baru.
Sel imun memainkan peran kunci dalam memediasi respon inflamasi. Disregulasi dalam mekanisme pensinyalan yang beroperasi di seluruh sel kekebalan dapat memicu penyakit inflamasi kronis seperti rheumatoid arthritis yang menyebabkan nyeri dan pembengkakan pada persendian. Salah satu sel imun yang diketahui terlibat dalam penyakit autoimun adalah sel dendritik. Aktivitas sel dendritik diatur oleh imunoreseptor sel dendritik (DCIR) yang ada di permukaannya, yang terdiri dari domain pengenalan karbohidrat yang dapat mengikat bagian gula yang ada pada protein atau permukaan sel lain, dengan cara yang bergantung pada kalsium. Aktivitas osteoklas, yang terlibat dalam degradasi tulang, juga diatur oleh DCIR. Namun, sedikit yang diketahui tentang mitra DCIR yang berinteraksi yang membantu memediasi respons inflamasi.
Representasi skematis dari aktivitas imunoreseptor sel dendritik selama peradangan Neuraminidase menekan arthritis autoimun dan ensefalomielitis dengan menghambat aktivitas sel dendritik dan osteoklas melalui penghilangan asam sialat, sehingga mengekspos asialo-biantennary N-glycan (NA2) dan menghasilkan sinyal penghambatan melalui imunoreseptor sel dendritik (DCIR).
Kredit gambar: Yoichiro Iwakura dari Universitas Sains Tokyo
Sebuah tim peneliti dari Jepang yang dipimpin oleh Profesor Yoichiro Iwakura dari Department of Experimental Animal Science di Research Institute for Biomedical Sciences, Tokyo University of Science, kini telah menggali lebih dalam untuk memahami mekanisme yang mendasari aktivitas DCIR. Di dalam pekerjaan mereka sebelumnya, para peneliti melaporkan bahwa tikus yang kekurangan DCIR secara spontan mengembangkan radang sendi dan gangguan tulang metabolik. Berdasarkan temuan ini, dalam sebuah studi baru-baru ini yang diterbitkan di Jurnal Kedokteran Eksperimental, mereka berusaha untuk menjelaskan mitra pengikatan DCIR dan mekanisme pensinyalan kekebalan yang terlibat dalam penyakit inflamasi. “Dalam penelitian ini, kami telah mengidentifikasi ligan fungsional baru DCIR, yang kemungkinan terlibat dalam patogenesis artritis dan penyakit autoimun lainnya seperti multiple sclerosis. Kami berharap bahwa pekerjaan kami dapat memajukan penelitian imunologi dan glikobiologi pada penyakit inflamasi.“, jelas Prof. Iwakura.
Para peneliti mulai dengan mengidentifikasi ligan potensial (molekul yang mengikat reseptor sel) DCIR pada sel imun dan sel tulang, dan menemukan bahwa DCIR berikatan dengan glikoprotein yang ada pada permukaan makrofag dan osteoklas, yang terakhir membedakan dari makrofag turunan sumsum tulang (BMM). , dan terlibat dalam degenerasi dan remodeling tulang. Pada karakterisasi lebih lanjut dari glikoprotein, mereka mencatat bahwa interaksi ini khusus untuk “asialo-biantennary N-glycan (NA2),” bagian karbohidrat kompleks yang terdiri dari berbagai molekul gula.
Setelah mengidentifikasi ligan DCIR, tim selanjutnya berusaha memahami efek DCIR pada diferensiasi osteoklas dan “osteoklastogenesis,” sebuah proses yang berkontribusi pada pengeroposan tulang. Menariknya, sel-sel yang kekurangan DCIR menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam ekspresi gen terkait osteoklastogenesis. Sebagaimana para peneliti berspekulasi, ekspresi DCIR secara signifikan menekan diferensiasi osteoklas, sehingga menyarankan DCIR sebagai penghambat independen osteoklastogenesis. Lebih lanjut mengkonfirmasi temuan ini, versi mutan DCIR, yang tidak mampu mengenali residu karbohidrat, terbukti tidak menunjukkan efek penghambatan ini.
Peran DCIR dalam diferensiasi osteoklas, dan ligan interaksinya, NA2, sekarang diterjemahkan, tim selanjutnya memeriksa efek NA2 pada osteoklastogenesis. Konsisten dengan temuan mereka sebelumnya, pengobatan NA2 menekan diferensiasi osteoklas dari BMM tipe liar tetapi tidak dari sel-sel yang kekurangan DCIR, menggarisbawahi peran NA2 sebagai ligan fungsional spesifik DCIR yang menekan osteoklastogenesis.
Mengambil langkah lebih jauh, para peneliti merawat model penyakit autoimun tikus dengan neuraminidase, enzim yang menghilangkan residu terminal “asam sialic” dari N-glikan, sehingga meningkatkan paparan NA2. Sangat menyenangkan bagi mereka, pengobatan neuraminidase lebih lanjut menekan penyakit autoimun seperti arthritis autoimun atau ensefalomielitis autoimun eksperimental, sekali lagi, dengan cara yang bergantung pada DCIR! Lebih lanjut, pengobatan neuraminidase memperbaiki peradangan dan keropos tulang terkait pada model tikus arthritis, sehingga mengkonfirmasi temuan mereka. in vitro dan in vivo. Efek penghambatan interaksi DCIR-NA2 pada penyakit autoimun ditemukan dimediasi melalui penekanan kemampuan penyajian antigen sel dendritik dan penurunan selanjutnya dalam aktivasi sel imun lain yang berkontribusi terhadap peradangan.
Semua temuan ini, bersama-sama, menyoroti mekanisme pengaturan baru dari pensinyalan DCIR yang terlibat dalam penekanan autoimunitas dan kehilangan tulang yang berlebihan. Mengomentari aplikasi klinis dari pekerjaan mereka, Prof. Iwakura mengamati, “Temuan kami diharapkan berkontribusi pada pemahaman tentang patogenesis penyakit autoimun manusia seperti rheumatoid arthritis dan pengembangan terapi baru untuk pengobatan penyakit metabolisme kekebalan dan tulang.“
Sumber: Universitas Sains Tokyo
