Penyakit Alzheimer Dapat Menyebabkan Lingkaran Setan antara Jaringan Otak dan Disfungsi Sel Kekebalan Tubuh


Mempelajari penyebab kompleks penyakit Alzheimer, dan bagaimana mengobati dan mencegah kondisi ini, seperti memecahkan teka-teki banyak bagian, dengan para ilmuwan masing-masing menangani bagian kecil, tidak yakin bagaimana itu bisa masuk ke dalam gambaran yang lebih besar. Sekarang, para peneliti di Gladstone Institutes telah menentukan bagaimana segelintir bagian teka-teki yang sebelumnya tidak terhubung cocok satu sama lain.

Kredit gambar: Pixabay (Lisensi Pixabay gratis)

Di sebuah studi yang diterbitkan dalam jurnal iScience, tim menunjukkan bahwa aktivitas epilepsi yang halus mendorong peradangan otak abnormal pada model tikus yang mensimulasikan aspek-aspek kunci penyakit Alzheimer. Para ilmuwan menunjukkan bahwa beberapa pemain yang dikenal dalam penyakit Alzheimer cocok dengan hubungan yang menarik antara sistem saraf dan sistem kekebalan, termasuk protein tau, sering salah lipat dan dikumpulkan di otak yang sakit, dan TREM2, faktor risiko genetik untuk penyakit ini.

“Temuan kami menyarankan cara untuk mencegah dan membalikkan kelainan terkait Alzheimer di kedua jaringan otak dan fungsi kekebalan tubuh,” kata Lennart Mucke, MD, direktur Gladstone Institute of Neurological Disease dan penulis senior studi baru. “Intervensi ini dapat mengurangi gejala penyakit dan bahkan mungkin membantu mengubah perjalanan penyakit.”

Menghubungkan Aktivitas Epilepsi dan Peradangan Otak

Para ilmuwan telah lama mengetahui bahwa penyakit Alzheimer dikaitkan dengan peradangan kronis di otak. Pemicu peradangan ini tampaknya adalah akumulasi protein amiloid dalam bentuk “plak”, suatu ciri neuropatologis dari penyakit tersebut.

Dalam studi baru, para peneliti mengidentifikasi aktivitas epilepsi non-kejang sebagai pendorong penting lain dari peradangan otak kronis pada model tikus yang berhubungan dengan Alzheimer. Jenis aktivitas epilepsi yang tidak kentara ini juga terjadi pada sebagian besar orang dengan penyakit Alzheimer dan dapat menjadi prediktor penurunan kognitif yang lebih cepat pada pasien.

“Salah satu cara aktivitas epilepsi subklinis ini dapat mempercepat penurunan kognitif adalah dengan mempromosikan peradangan otak,” kata Melanie Das, PhD, seorang ilmuwan dalam kelompok Mucke dan penulis utama makalah tersebut. “Kami sangat senang menemukan dua intervensi terapeutik yang menekan aktivitas epilepsi dan peradangan otak.”

Dalam model tikus, para ilmuwan mencegah kedua kelainan tersebut dengan menggunakan rekayasa genetika untuk menghilangkan protein tau, yang mempromosikan hipereksitabilitas saraf (penembakan terlalu banyak neuron pada saat yang bersamaan). Mereka juga mampu membalikkan perubahan pada jaringan saraf dan sel-sel kekebalan, setidaknya sebagian, dengan mengobati tikus dengan obat anti-epilepsi levetiracetam.

Baru baru ini uji klinis levetiracetam yang muncul dari karya Mucke sebelumnya mengungkapkan manfaat kognitif pada pasien dengan penyakit Alzheimer dan aktivitas epilepsi subklinis, dan terapi penurun tau sedang dalam pengembangan, juga membangun penelitian di lab Mucke. Studi baru menegaskan kembali betapa menjanjikan perawatan ini bisa untuk orang-orang di tahap awal penyakit Alzheimer.

Fungsi Baru dari Gen Risiko Alzheimer yang Berdampak

Peradangan tidak semuanya sama; itu dapat mendorong penyakit, seperti halnya dalam kondisi seperti rheumatoid arthritis, atau dapat membantu penyembuhan tubuh, misalnya, setelah dipotong.

“Penting untuk membedakan apakah penyakit Alzheimer menyebabkan terlalu banyak peradangan buruk, kegagalan peradangan yang baik, atau keduanya,” kata Mucke, yang juga Profesor Neuroscience Joseph B. Martin dan profesor neurologi di UC San Francisco. “Melihat aktivasi sel inflamasi di otak tidak langsung memberi tahu Anda apakah aktivasi itu baik atau buruk, jadi kami memutuskan untuk menyelidiki lebih lanjut.”

Mucke dan rekan-rekannya menemukan bahwa, ketika mereka mengurangi aktivitas epilepsi di otak tikus, salah satu faktor inflamasi yang paling terpengaruh adalah TREM2, yang diproduksi oleh mikroglia, sel kekebalan yang ada di otak. Orang dengan varian genetik TREM2 dua hingga empat kali lebih mungkin mengembangkan penyakit Alzheimer daripada orang dengan TREM2 normal, tetapi para ilmuwan masih mencoba menguraikan peran yang tepat yang dimainkan molekul ini dalam kesehatan dan penyakit.

Para ilmuwan pertama kali menunjukkan bahwa TREM2 meningkat pada otak tikus dengan plak amiloid, tetapi berkurang setelah penekanan aktivitas epilepsi mereka. Untuk mengetahui alasannya, mereka memeriksa apakah TREM2 mempengaruhi kerentanan tikus terhadap obat dosis rendah yang dapat menyebabkan aktivitas epilepsi. Tikus dengan kadar TREM2 yang berkurang menunjukkan lebih banyak aktivitas epilepsi sebagai respons terhadap obat ini daripada tikus dengan kadar TREM2 normal, menunjukkan bahwa TREM2 membantu mikroglia menekan aktivitas saraf abnormal.

“Peran TREM2 ini cukup tak terduga dan menunjukkan bahwa peningkatan kadar TREM2 di otak sebenarnya bisa bermanfaat,” kata Das. “TREM2 telah dipelajari terutama dalam kaitannya dengan tanda patologis penyakit Alzheimer seperti plak dan kusut. Di sini, kami menemukan bahwa molekul ini juga memiliki peran dalam mengatur fungsi jaringan saraf.”

“Varian genetik TREM2 yang meningkatkan risiko penyakit Alzheimer tampaknya merusak fungsinya,” tambah Mucke. “Jika TREM2 tidak bekerja dengan baik, akan lebih sulit bagi sel-sel kekebalan untuk menekan hipereksitabilitas saraf, yang pada gilirannya dapat berkontribusi pada perkembangan penyakit Alzheimer dan mempercepat penurunan kognitif.”

Beberapa perusahaan farmasi sedang mengembangkan antibodi dan senyawa lain untuk meningkatkan fungsi TREM2, terutama untuk meningkatkan penghapusan plak amiloid. Menurut Mucke, perawatan tersebut juga dapat membantu menekan aktivitas jaringan abnormal pada penyakit Alzheimer dan kondisi terkait.

Tentang Studi

Kertas Saling ketergantungan disfungsi jaringan saraf dan perubahan mikroglial dalam model terkait penyakit Alzheimer diterbitkan dalam jurnal iScience pada 6 Oktober 2021. Penulis lainnya adalah Wenjie Mao, Eric Shao, Soniya Tamhankar, Gui-Qiu Yu, Xinxing Yu, Kaitlyn Ho, Xin Wang, dan Jiaming Wang dari Gladstone.

Pekerjaan ini didukung oleh Institut Kesehatan Nasional (RF1AG063519, UH3AG054304, RR128928), Asosiasi Alzheimer, dan Dana Keluarga Ray dan Dagmar Dolby.

Tentang Gladstone Institutes

Untuk memastikan pekerjaan kita menghasilkan kebaikan terbesar, Institut Gladstone berfokus pada kondisi dengan dampak medis, ekonomi, dan sosial yang mendalam—penyakit yang belum terpecahkan. Gladstone adalah organisasi penelitian ilmu kehidupan nirlaba independen yang menggunakan ilmu pengetahuan dan teknologi visioner untuk mengatasi penyakit. Ini memiliki afiliasi akademis dengan UC San Francisco.

Sumber: Institut Gladstone




Pos terkait