Menempatkan kecerdasan buatan di jantung perawatan kesehatan — dengan bantuan dari MIT

  • Whatsapp


Sementara otak memperoleh resistensi terhadap pengobatan berkelanjutan dengan obat penghambat mGluR5, efek yang bertahan mungkin masih muncul jika pemberian dosis terjadi secara intermiten dan selama periode kritis perkembangan.

Tandai Beruang, Profesor Ilmu Saraf Picower di MIT, mengingat “momen eureka” 20 tahun lalu ketika dia menyadari bahwa gangguan perkembangan otak yang parah – sindrom X rapuh – mungkin diobati dengan obat yang menghambat reseptor neurotransmitter yang disebut mGluR5. Gagasan bahwa mGluR5 merangsang sintesis protein berlebihan pada neuron X rapuh yang mengganggu fungsinya, menjadi valid dengan baik oleh eksperimen di labnya dan eksperimen lain di seluruh dunia menggunakan beberapa model hewan dari penyakit tersebut.

“Ada antisipasi besar bahwa ini akan menjadi pengobatan terobosan untuk penyakit ini,” kata Bear, anggota fakultas dari Institut Pembelajaran dan Memori Picower dan Departemen Ilmu Otak dan Kognitif. “Jadi, itu adalah kekecewaan yang mendalam ketika uji klinis manusia pertama yang menggunakan modulator negatif mGluR5 gagal menunjukkan manfaat.”

Gambar: Obat-obatan yang menghambat reseptor sel otak, mGluR5, menjanjikan untuk mengobati sindrom X yang rapuh, tetapi pasien menunjukkan tanda-tanda resistensi. Sebuah studi baru menemukan bahwa resistensi memang muncul pada model tikus, tetapi temuan menunjukkan cara baru kemanjuran obat dapat ditingkatkan. Kredit gambar: Karolina Grabowska melalui Pexel, lisensi gratis

Temuan ini membuat banyak orang mempertanyakan teori atau kegunaan model hewan, kata Bear. Tapi sekarang sebuah studi baru pada tikus memberikan bukti substansial bahwa pengobatan yang menjanjikan untuk sindrom X rapuh ini meleset karena otak membangun resistensi, atau “toleransi,” terhadapnya. Yang penting, penelitian ini juga menunjukkan beberapa peluang terapi baru yang masih dapat mengubah gelombang melawan X yang rapuh, bentuk autisme yang paling umum diwariskan.

Bear dan timnya yang dipimpin oleh postdoc David Stoppel menunjukkan bahwa memberikan hanya beberapa dosis di awal kehidupan, sementara otak masih berkembang, dan kemudian tidak memberikan dosis lebih lanjut saat subjek bertambah tua, dapat menghasilkan manfaat yang langgeng dalam kemampuan kognitif. Temuan itu menunjukkan bahwa waktu dan durasi penghambatan mGluR5 lebih penting daripada yang diketahui sebelumnya.

“Perkembangan resistensi pengobatan yang didapat terhadap obat bukanlah hal baru,” kata Bear, penulis senior makalah baru di Perbatasan dalam Psikiatri. “Fakta bahwa itu terjadi tidak berarti bahwa, oleh karena itu, Anda kehilangan semua harapan. Itu artinya kamu harus menyadarinya.”

Selain strategi pemberian inhibitor mGluR5 pada usia muda dan kemudian berhenti, penelitian ini juga menyiratkan bahwa pasien dapat memperoleh manfaat jika dosis disusun dengan istirahat untuk mencegah penumpukan resistensi, kata Bear. Selain itu, penelitian ini juga menunjukkan bahwa di tengah resistensi pengobatan, tikus X yang rapuh melanjutkan sintesis protein yang tidak diketahui yang menyebabkan gejala. Mengidentifikasi dan menargetkan protein itu, tambah Bear, juga bisa menjadi jalan baru yang subur untuk pengembangan obat.

Temuan baru ini mengikuti tahun 2020 belajar di dalam Ilmu Kedokteran Terjemahan (STM) oleh Bear’s lab dan ilmuwan di Broad Institute of MIT dan Harvard di mana mereka mengembangkan senyawa, BRD0705, yang bekerja di hilir jalur molekuler antara mGluR5 dan sintesis protein. BRD0705 tidak menimbulkan resistensi pengobatan pada tikus X rapuh dewasa.

Pelajaran yang sulit

Sindrom Fragile X disebabkan oleh mutasi di mana pengulangan nukleotida CGG menonaktifkan kemampuan gen untuk membuat protein FMRP. Dengan tidak adanya FMRP, neuron menunjukkan sintesis protein yang berlebihan, koneksi sirkuit terdegradasi yang disebut sinapsis, dan hipereksitabilitas yang menyebabkan gejala seperti kecacatan kognitif. Pada awal 2000-an, laboratorium Bear mengakui bahwa menghambat reseptor mGluR5 di sel otak dapat mencegah masalah sintesis protein dan mengobati banyak gejala X yang rapuh. Setelah tes hewan berhasil, pengobatan dicoba dalam uji klinis.

Salah satu peserta dalam uji coba obat mavoglurant adalah Andy Tranfaglia dari Massachusetts. Pada saat perawatan delapan tahun lalu, dia berusia 24 tahun, kata ayahnya, Dr. Michael Tranfaglia, direktur medis dari FRAXA Research Foundation, sebuah organisasi yang bekerja untuk menemukan obat untuk gangguan tersebut.

“Andy memiliki respons yang hampir ajaib terhadap obat dan menunjukkan peningkatan dramatis di hampir semua bidang fungsi, perilaku dan kognitif, tetapi dia juga memiliki peningkatan yang signifikan dalam fungsi motorik dan resolusi lengkap seumur hidup, refluks gastroesofageal parah (GERD),” Tranfaglia mengatakan. “Sayangnya, setelah tiga hingga empat bulan, manfaat pengobatan mulai berkurang, dan terus berkurang seiring waktu. Munculnya kembali GERD-nya sangat mirip dengan kembalinya gejala lainnya, meskipun ia masih menunjukkan beberapa manfaat setelah delapan bulan, ketika uji coba berakhir. Ini sangat menyarankan kepada kami kemungkinan toleransi terhadap strategi pengobatan ini.”

Memang, pada tahun 2005 a belajar di jurnal Neurofarmakologi oleh Tranfaglia dan peneliti di Universitas Columbia menunjukkan bahwa dalam tes umum inhibitor mGluR5, apakah nada audio menyebabkan kejang, menemukan efek resistensi pengobatan pada tikus X rapuh dewasa. Sampai saat ini, bagaimanapun, bukti bahwa pasien memperoleh resistensi pengobatan tidak berlimpah, kata Bear.

Dalam studi baru, laboratorium Bear mereplikasi temuan 2005 dan menunjukkan bahwa resistensi pengobatan muncul di dua tes lainnya juga. Setelah dosis awal penghambat mGluR5 CTEP menyebabkan peningkatan hipereksitabilitas saraf di korteks visual, tikus X yang rapuh kehilangan manfaat itu dengan pemberian dosis kronis selama beberapa hari ke depan. Tikus X yang rapuh juga menghentikan kemajuan awal setelah pemberian dosis kronis dalam menekan sintesis protein di wilayah otak yang disebut hippocampus yang merupakan pusat pembentukan memori. Oleh karena itu, hasilnya memvalidasi hipotesis resistensi pengobatan dengan menunjukkannya mempengaruhi tiga tes berbeda yang melibatkan tiga bagian otak yang berbeda.

Perutean di sekitar resistensi

“Studi ini menyarankan jawaban atas pertanyaan penting dari uji coba X mGluR5 rapuh yang gagal dan tentang penelitian praklinis yang menginspirasi mereka,” kata Stoppel. “Ini juga menyoroti jenis eksperimen yang penting untuk dipertimbangkan karena strategi terapi lain dikembangkan untuk Fragile X atau gangguan perkembangan saraf lainnya. Namun, mendefinisikan resistensi pengobatan hanyalah langkah pertama. Tujuan kami selanjutnya adalah mengungkap mekanismenya dan kemudian menghasilkan strategi untuk melewatinya sama sekali. Kami memiliki beberapa hipotesis awal yang menarik saat pekerjaan ini dimulai.”

Mengingat bukti bahwa resistensi pengobatan dapat membangun, para peneliti mengatakan, pendekatan yang lebih efektif untuk mempertahankan manfaat dari obat mungkin memberikan pasien istirahat antara dosis untuk memungkinkan resistensi mereda.

Eksperimen yang menunjukkan resistensi pengobatan juga menghasilkan hasil penting lainnya. Dalam setiap kasus, para peneliti dapat memulihkan manfaat obat dengan menambahkan obat yang disebut CHX, yang secara luas menekan sintesis protein. Temuan itu menunjukkan bahwa di tengah resistensi, tikus X yang rapuh kembali memproduksi protein yang memulihkan gejala penyakit. Bear mengatakan langkah kunci selanjutnya untuk labnya adalah mencoba mengidentifikasi protein itu.

Rawat lebih awal, lalu berhenti?

Studi ini juga menindaklanjuti yang lain temuan di dalam STM pada tahun 2019 oleh lab Peter Kind di University of Edinborough, yang menemukan bahwa pemberian obat lovastatin tampaknya menyelamatkan pembentukan memori dan kepunahan pada tikus tanpa tanda-tanda resistensi pengobatan. Melihat hasil tersebut – Bear adalah rekan penulis – tim MIT berfokus pada bagaimana dosis pertama diberikan kepada tikus pada usia muda lima minggu, selama “periode kritis” perkembangan otak. Bear, Stoppel, dan tim mereka beralasan bahwa mungkin dosis pertama menghasilkan efek yang bertahan hingga dewasa dengan mengubah lintasan perkembangan menjadi lebih baik.

Dalam studi baru, para ilmuwan MIT merawat beberapa tikus X rapuh dengan CTEP beberapa kali 28 hari setelah kelahiran mereka – kira-kira setara dengan sekitar 10 tahun untuk manusia – dan membiarkan tikus Fragile X lainnya tidak diobati. Kemudian, setelah tidak ada perawatan lebih lanjut, ketika tikus berusia 60 hari, tim melakukan tes memori di mana tikus seharusnya belajar terlebih dahulu bahwa suatu area dikaitkan dengan risiko sengatan listrik ringan, dan kemudian mempelajari bahwa risiko tersebut telah mereda. Tikus X rapuh yang tidak diobati selama masa mudanya menunjukkan kesulitan dengan tes, tetapi tikus X rapuh yang diobati dengan CTEP saat muda jauh lebih berhasil.

Bear mengatakan temuan ini sangat signifikan karena mereka meniru hasil penelitian Kind menggunakan obat yang berbeda pada spesies yang berbeda. Oleh karena itu, mereka tampaknya lebih cenderung menggeneralisasi ke otak mamalia lain, termasuk manusia.

Faktanya, uji klinis baru dari inhibitor mGluR5 yang dibuat oleh perusahaan obat Novartis sedang berlangsung pada anak-anak. Bear mengatakan hasil dari studi barunya membuatnya merasa lebih bersemangat tentang percobaan itu.

Ditulis oleh David Orenstein

Sumber: Institut Teknologi Massachusetts




Pos terkait

Tinggalkan Balasan

Alamat email Anda tidak akan dipublikasikan. Ruas yang wajib ditandai *

Situs ini menggunakan Akismet untuk mengurangi spam. Pelajari bagaimana data komentar Anda diproses.