Protein faktor pertumbuhan yang diproduksi oleh sel-sel kekebalan langka di usus dapat melindungi terhadap efek penyakit radang usus (IBD), menurut penemuan baru dari para peneliti Weill Cornell Medicine.
Dalam studi mereka, yang diterbitkan di Nature Immunology, para peneliti menemukan bahwa faktor pertumbuhan, HB-EGF, diproduksi sebagai respons terhadap peradangan usus oleh satu set sel pengatur kekebalan yang disebut ILC3s. Sel-sel kekebalan ini berada di banyak organ termasuk usus, meskipun jumlahnya diketahui berkurang di usus pasien IBD yang meradang.
Para peneliti menunjukkan dalam percobaan pada tikus bahwa faktor pertumbuhan ini dapat dengan kuat melawan efek berbahaya dari TNF, pendorong utama peradangan usus. Dengan melakukan itu, ILC3 melindungi sel-sel lapisan usus ketika mereka akan mati dan menyebabkan pelanggaran pada penghalang usus.
“Kami telah menemukan jalur seluler baru yang penting untuk melindungi dari peradangan usus. Penemuan ini dapat mengarah pada pemahaman yang lebih baik tentang patogenesis IBD dan strategi baru untuk mengobati penyakit ini,” kata penulis senior studi tersebut Gregory Sonnenberg, profesor mikrobiologi dan imunologi dalam kedokteran di Divisi Gastroenterologi dan Hepatologi dan ilmuwan di Jill Roberts Institute for Research in Inflammatory Bowel Disease di Weill Cornell Medicine.
IBD, kategori penyakit termasuk kolitis ulserativa dan penyakit Crohn, menampilkan peradangan usus kronis dan banyak efek lanjutan yang potensial termasuk radang sendi dan kanker kolorektal. Kondisi ini tampaknya cukup umum di Amerika Serikat; sebuah studi berbasis survei oleh para peneliti di Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit pada tahun 2015 menunjukkan bahwa lebih dari 1% populasi AS – lebih dari 3 juta orang – hidup dengan IBD. Perawatan saat ini membantu beberapa tetapi tidak semua pasien.
Sonnenberg dan laboratoriumnya telah menemukan dalam studi terbaru bahwa ILC3 memainkan peran kunci dalam melindungi usus dari peradangan berbahaya dan adalah berkurang pada pasien manusia yang menderita IBD atau kanker usus besar. Dalam studi baru, tim mencari pemahaman yang lebih tepat tentang bagaimana ILC3 melawan efek inflamasi IBD.
Para peneliti dalam serangkaian percobaan awal menciptakan kembali kondisi seperti IBD pada tikus menggunakan TNF dosis tinggi, protein kekebalan inflamasi dan target beberapa terapi IBD. Mereka menemukan dalam percobaan ini bahwa ILC3 sangat melindungi lapisan usus tikus dari kerusakan inflamasi yang diinduksi TNF – tikus yang kekurangan ILC3 mengalami kerusakan yang jauh lebih buruk.
Studi sebelumnya telah menyarankan bahwa ILC3 membantu melindungi usus setidaknya sebagian dengan memproduksi IL-22, protein kekebalan yang meningkatkan fungsi penghalang usus. Namun, percobaan tikus dalam studi baru menunjukkan bahwa efek perlindungan usus ILC3 terhadap TNF bekerja secara independen dari IL-22.
Menggunakan pengurutan RNA sel tunggal, teknik yang relatif maju, para peneliti akhirnya memusatkan perhatian pada mekanisme efek perlindungan ILC3: protein faktor pertumbuhan HB-EGF, yang mereka tunjukkan secara khusus dapat menjaga sel-sel lapisan usus tetap hidup di hadapan kelebihan TNF.
Tim menemukan bahwa ILC3 adalah produsen dominan HB-EGF di usus. Mereka mampu mengidentifikasi kaskade faktor pensinyalan yang terjadi di hilir TNF dan menyebabkan ILC3 mengaktifkan produksi HB-EGF – dan mereka mengamati kaskade yang sama pada ILC3 manusia, yang menunjukkan bahwa temuan ini tidak hanya spesifik untuk tikus. Para peneliti juga mengkonfirmasi dari analisis jaringan usus pasien IBD bahwa ILC3 penghasil HB-EGF berkurang di area peradangan usus.
Temuan mengungkapkan mekanisme kunci yang biasanya digunakan usus untuk melindungi dirinya dari peradangan berbahaya dan menunjukkan bahwa hilangnya ILC3 setidaknya merupakan salah satu alasan mekanisme ini gagal pada IBD.
“Mengidentifikasi pentingnya jalur ini adalah langkah pertama yang baik, dan kami sekarang berpikir tentang bagaimana kami dapat memanipulasi jalur ini untuk memberi manfaat bagi pasien IBD,” kata Sonnenberg.
Hilangnya ILC3 di usus IBD menimbulkan tantangan bagi pengembangan solusi terapeutik yang bergantung pada ILC3, katanya. Selain itu, meskipun faktor pertumbuhan HB-EGF sendiri dapat menjadi terapi, bahkan jika ILC3 habis, HB-EGF telah dikaitkan dengan pertumbuhan yang lebih cepat dari berbagai jenis kanker.
“Penelitian kami yang sedang berlangsung menginterogasi peran jalur ILC3 dan HB-EGF ini dalam pengembangan kanker usus besar terkait peradangan kronis,” kata penulis pertama studi Lei Zhou, rekan postdoctoral di laboratorium Sonnenberg. “Penting untuk menggambarkan mekanisme seluler dan molekuler yang tepat di mana jalur baru ini mengoordinasikan kesehatan usus, peradangan, dan kanker sebelum bergerak maju dengan memanipulasinya sebagai strategi terapeutik.”
Sumber: Universitas Cornell
