Bukti Penggunaan Beberapa Senolitik di Kehidupan Sebelumnya Merugikan Tikus Betina

  • Bagikan


Akumulasi sel tua merupakan penyebab penting dari penuaan. Sel tua mengeluarkan campuran sinyal yang memicu pertumbuhan dan peradangan, berguna dalam jangka pendek dalam keadaan seperti: penyembuhan luka dan penekanan kanker, tetapi merusak fungsi dan kesehatan jaringan jika dipertahankan dalam jangka panjang. Obat senolitik yang secara selektif dapat menghancurkan sel-sel tua telah menghasilkan tampilan peremajaan yang mengesankan ketika digunakan pada tikus tua. Beberapa sedang dalam uji coba manusia, sementara banyak lainnya sedang dalam pengembangan.

Kredit gambar: Pixabay (Lisensi Pixabay gratis)

Perawatan senolitik yang paling banyak dipelajari saat ini adalah: navitoclax, NS kombinasi dasatinib dan quercetin, dan fisetin, campuran dari molekul kecil kemoterapi dan suplemen ekstrak tumbuhan. Navitoclax memiliki efek samping yang membuatnya tidak diinginkan. Pemberian dasatinib dan qercetin adalah terapi senolitik yang paling terbukti, dengan data pada pasien manusia menunjukkan pengurangan serupa dalam sel-sel tua dengan yang diamati pada tikus. Fisetin sedang menjalani uji coba pada manusia, tetapi hasilnya belum dilaporkan.

Para peneliti di sini melaporkan studi tentang pemberian dasatinib dan quercetin, dan fisetin yang berselang-seling pada kehidupan sebelumnya: pemberian bulanan dari usia 4 bulan hingga 13 bulan pada tikus. Usia tikus tidak sesuai secara linier dengan usia manusia, jika melalui manifestasi luar biasa dari penuaan. Seekor tikus berusia 3 bulan setara dengan manusia pertengahan 20-an. Seekor tikus berusia 12 bulan setara dengan manusia berusia 60 tahun. Seekor tikus berusia 24 bulan setara dengan manusia berusia 70 tahun. Hasil di sini menunjukkan bahwa pemberian senolitik saat ini dalam kehidupan sebelumnya dapat memiliki kerugian jangka panjang yang bervariasi menurut jenis kelamin dan pengobatan, setidaknya pada frekuensi yang digunakan di sini.

Kehati-hatian ini ditujukan bagi mereka yang ingin menggunakan terapi senolitik sebagai pendekatan pencegahan penuaan, mulai lebih awal untuk menghentikan peningkatan beban sel senescent sama sekali – atau setidaknya memperlambat perkembangannya secara signifikan. Untuk melakukannya, terapi senolitik dengan profil efek samping yang lebih baik diperlukan. Pendekatan molekul kecil yang sangat bertarget seperti prodrugs itu hanya berlaku pada sel yang mengekspresikan tingkat tinggi -galaktosidase adalah salah satu jalan yang mungkin untuk mencapai tujuan ini.

Respons dimorfik seksual tikus C57BL/6 terhadap pengobatan oral koktail Fisetin atau Dasatinib dan Quercetin

Fisetin dan kuersetin (Q) berasal dari tumbuhan flavonoid tawaran itu perlindungan sitop melawan stres seluler dan bertindak sebagai anti-inflamasi, kemopreventif, kemoterapi, dan senoterapi agen. Dasatinib (D) adalah penghambat tirosin kinase digunakan untuk mengobati leukemia dan secara rutin digunakan dalam kombinasi dengan Q untuk meningkatkan potensi senoterapi. Fisetin dan D+Q secara selektif membersihkan sel-sel tua, sehingga menunda gangguan terkait penuaan dan meningkatkan rentang kesehatan dan umur. Ini telah diamati setelah mengurangi beban sel tua di progeroid tikus atau berusia 22-24 bulan C57BL/6 tikus. Selain itu, penghapusan sel-sel tua dari otak secara genetik atau farmakologis dengan obat senolitik menyebabkan perbaikan fungsional pada model tikus. neurodegeneratif penyakit seperti parkinson dan Alzheimer=. Studi-studi ini telah menunjukkan senolitik dapat mengurangi beban sel tua dan memiliki dampak positif pada hewan dengan penuaan yang dipercepat, usia lanjut, atau gangguan neurodegeneratif. Oleh karena itu, senoterapi saat ini dipasarkan sebagai terapi anti-penuaan di mana orang dewasa muda yang sehat dapat menggunakan produk ini sebagai suplemen makanan.

Namun, sedikit yang diketahui mengenai efek anti-penuaan mereka dari senyawa ini ketika diberikan sebelum akumulasi sel tua yang signifikan. Dengan demikian, percobaan dirancang untuk menguji efek jangka panjang dari pengobatan oral bulanan dengan Fisetin atau koktail D+Q ketika diberikan pada tikus C57BL/6 mulai dari usia 4 bulan. Karena penuaan mengubah banyak fungsi biologis, kami memeriksa komponen morfologis, metabolisme, dan kognitif yang diketahui dipengaruhi oleh akumulasi sel tua. Hasil yang disajikan di sini menunjukkan bahwa pemberian Fisetin atau D+Q bulanan memiliki dimorfik seksual efek yang juga tergantung pada jenis pengobatan pada tikus C57BL/6.

Studi kami menunjukkan bahwa usia dan jenis kelamin juga dapat menentukan hasil terapi pengobatan senolitik. Ketika pengobatan dimulai pada usia 4 bulan, sebelum akumulasi sel senescent yang dilaporkan, Fisetin memiliki efek menguntungkan pada tikus jantan sementara koktail D+Q memiliki konsekuensi buruk pada tikus betina. Tikus jantan yang diobati dengan Fisetin telah berkurang fenotipe sekretori terkait penuaan (SASP), glukosa ditingkatkan dan metabolisme energi, peningkatan kinerja kognitif, dan peningkatan hipokampus ekspresi dari reseptor adiponektin 1 dan pengangkut glukosa. Betina yang diobati dengan D+Q mengalami peningkatan ekspresi SASP bersama dengan akumulasi jaringan adiposa putih, mengurangi metabolisme energi, dan kinerja kognitif.

Pengamatan ini memberikan informasi baru dengan terjemahan relevansi. Pertama, obat senolitik dapat diminum pada usia sebelum beban sel tua yang signifikan untuk mengurangi atau mencegah prevalensinya di kemudian hari. Kedua, pria dan wanita memiliki respons yang berbeda terhadap pengobatan senolitik yang sama ketika dimulai pada usia yang lebih muda. Ketiga, pengobatan senolitik tertentu mungkin memiliki efek menguntungkan, dapat diabaikan atau merugikan tergantung pada usia, jenis kelamin, atau penyakit. Pengamatan ini harus berfungsi sebagai catatan kehati-hatian dalam bidang investigasi yang berkembang pesat dan berkembang ini.

Sumber: Melawan Penuaan!




  • Bagikan
Translate »